감염 중 인간 노로바이러스 항원 지도를 작성하면 체액성 면역 반응의 폭이 드러납니다.

npj 백신 8권, 기사 번호: 87(2023) 이 기사 인용

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인간 노로바이러스(HuNoV)는 전 세계적으로 급성 위장염의 주요 원인입니다. 체액성 면역 반응은 HuNoV 감염을 제거하는 데 중요한 역할을 하며, 감염 중 HuNoV의 항원 지형을 밝히면 항체 표적을 밝히고 백신 설계에 정보를 제공할 수 있습니다. 여기서 우리는 HuNoV 유전자그룹 GI.1 게놈 라이브러리의 Jun-Fos 지원 파지 디스플레이와 심층 시퀀싱을 활용하여 GI.1 HuNoV에 감염된 6명의 개인의 혈청 항체의 에피토프를 동시에 매핑했습니다. 우리는 비구조 단백질과 주요 캡시드 단백질 사이에 널리 분포되어 있는 독특하고 일반적인 에피토프를 모두 발견했습니다. 반복되는 에피토프 프로필은 이들 개인 사이에 면역우세 항체 발자국이 있음을 시사합니다. 3명의 개인으로부터 세로로 수집한 혈청을 분석한 결과, 감염 전 혈청에 기존 에피토프가 존재하는 것으로 나타났으며, 이는 이들 개인이 이전에 HuNoV 감염을 겪었음을 시사합니다. 그럼에도 불구하고 새로 인식된 에피토프는 감염 후 7일 만에 나타났습니다. 이러한 새로운 에피토프 신호는 감염 전 에피토프와 함께 감염 후 180일까지 지속되었으며, 이는 이전 감염과 새로운 감염으로부터 에피토프를 인식하는 항체의 지속적인 생산을 시사합니다. 마지막으로, GII.4 바이러스에 감염된 3명의 혈청을 사용하여 GII.4 유전자형 게놈 파지 디스플레이 라이브러리를 분석한 결과 GI.1 친화성 선택에서 확인된 것과 중복되는 에피토프가 나타났으며, 이는 GI.1/GII.4 교차의 존재를 시사합니다. -반응성 항체. 결과는 심층 시퀀싱과 결합된 게놈 파지 디스플레이가 복잡한 다클론 인간 혈청의 HuNoV 항원 지형을 특성화하여 감염에 대한 인간 체액성 면역 반응의 시기와 폭을 밝힐 수 있음을 보여줍니다.

인간 노로바이러스(HuNoV)는 위장염의 산발적 사례와 전염병 발병의 주요 원인으로, 매년 최대 200,000명의 사망을 초래하고 전 세계적으로 매년 600억 달러의 경제적 부담을 초래합니다1,2,3. 노로바이러스(NoV)는 Caliciviridae과에 속하며 10개의 유전자군(GI-GX)과 49개의 유전자형으로 분류됩니다. 38개의 서로 다른 유전자형을 포함하는 5개의 NoV 유전자군(I, II, IV, VIII 및 IX)이 인간을 감염시킬 수 있습니다4. HuNoV의 광범위한 서열 다양성은 면역 탈출로 이어져 광범위한 보호 백신 개발에 잠재적인 장애물을 만듭니다.

NoV 게놈은 길이가 약 7.5킬로베이스(kb)이고 3개의 개방형 판독 프레임(ORF)으로 구성되는 단일 가닥의 포지티브 센스 RNA입니다. ORF1은 NS1/2(p48), NS3(뉴클레오사이드-트리포스파타제 또는 NTPase), NS4(p22), NS5(VPg), NS6(프로테아제) 및 NS7(RNA 의존성 RNA 중합효소 또는 RdRp). ORF2 및 ORF3은 각각 주요(VP1) 및 부(VP2) 캡시드 단백질을 암호화합니다. 주요 캡시드 단백질 VP1은 짧은 N 말단 팔, 쉘(S) 도메인 및 돌출(P) 도메인으로 구성됩니다. S 도메인은 NoV 캡시드 어셈블리의 무결성을 유지합니다. P 도메인은 조직 혈액형 항원(HBGA)에 직접 결합하여 인간 세포를 감염시킵니다5,6. P 도메인은 P1 및 P2 하위 도메인으로 더 나누어지며, 여기서 P2 하위 도메인은 외부 표면에 노출되고 서열이 매우 다양하여 항체 반응으로부터의 탈출을 촉진합니다7. 작은 캡시드 단백질 VP2는 VP1 S 도메인의 보존된 모티프에 결합합니다. 쥐 NoV8의 바이러스 게놈 RNA와 상호 작용하지만 그 기능은 불분명합니다.

HuNoV 감염에 대한 체액성 면역 반응은 바이러스 제거 및 후속 감염으로부터 보호하는 데 중요한 역할을 합니다6. HuNoV 감염 제거에 있어 체액성 면역이 T 세포 면역보다 더 효과적이고 오래 지속된다는 증거가 있습니다9. HuNoV에 대한 많은 단클론 항체(mAb) 에피토프가 확인되었습니다. 최근 검토에서는 307개의 독특한 mAbs9에 대해 주로 VP1에 존재하는 선형 및 구조적 에피토프를 설명하는 70개 이상의 발표된 연구를 요약했습니다. mAbs의 에피토프 매핑은 합리적인 백신 설계에 중요하지만 다클론 체액성 면역 반응 전체를 포착할 수는 없습니다. 노로바이러스 감염에 대한 체액성 면역에 대한 포괄적인 이해를 얻으려면 다클론 인간 혈청에서 에피토프를 식별하는 것이 필요합니다. 이전 연구에서는 HuNoV에 감염된 개인과 백신 시험 참가자 모두의 다클론 인간 혈청을 평가하고 두 코호트10,11,12,13,14,15에서 보호 면역 및 교차 반응 차단 항체의 존재를 확인했습니다. 혈청 HBGA 차단 항체는 HuNoV 공격 및 자연 감염에 따라 증가합니다10,11,12,14. 추가 연구에서는 2가 백신 시험에 참여한 3명의 참가자로부터 면역화 전 및 후 혈청의 혈청학적 레퍼토리를 조사하고 광범위하게 보호하는 중화 항체와 교차 반응성 에피토프를 확인했습니다15. 그럼에도 불구하고, 포괄적인 HuNoV 항원 환경은 여전히 ​​불완전합니다. HuNoV 에피토프의 포괄적인 지도는 HuNoV 감염 중 체액성 면역 반응에 대한 체계적인 관점을 제공할 것입니다. 이러한 지도는 HuNoV 감염 중에 어떤 에피토프가 인식되는지, HuNoV의 항원 지형이 사람마다 다른지, 감염이 진행됨에 따라 풍경이 변하는지, HuNoV 사이에 보존되고 면역우세적인 에피토프가 있는지와 같은 질문을 다룰 수 있습니다.